سطح پلاسمای ۱۷- α هیدروکسی پروژسترون در دوره‌ی پیش از تخمک‌گذاری افزایش می‌یابد. به نظر نمی‌رسد که این استروئید در تنظیم چرخه نقش داشته باشد. وجود این ماده در خون صرفاً حاصل ترشح آن به عنوان یک ترکیب حد واسط است. افزایش سطح آندروژن‌ها در این مرحله از چرخه می‌تواند با دو هدف صورت گیرد: ۱) نقش موضعی آندروژن‌ها در تخمدان جهت تقویت فرایند آترزی، و ۲) ایجاد اثر سیستمیک برای افزایش میل جنسی. آندروژن‌های داخل تخمدانی باعث تسریع مرگ سلول‌های گرانولوزا و آترزی فولیکول‌ها می‌شوند. مکانیسم اختصاصی این اثر نامشخص است. با این حال می‌توان آن را حاصل مهار اثر استروژن و فاکتورهای اتوکرین ـ پاراکرین در تقویت اثر FSH دانست. به این ترتیب، آندروژن‌ها ممکن است برای حصول اطمینان از آن که تنها یک فولیکول غالب به نقطه‌ی تخمک‌گذاری می‌رسد، نقشی تنظیمی را برعهده داشته باشند (Hernandez et al., 1990).

( اینجا فقط تکه ای از متن پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )

میل جنسی را می‌توان با تجویز آندروژن‌ها تحریک نمود. چنانچه افزایش سطح آندروژن‌ها در اواسط چرخه، محرک میل جنسی باشد، آن گاه بایستی همزمان با این افزایش، فعالیت جنسی فرد نیز افزایش یابد. مطالعات اولیه نتوانستند این الگو را نشان دهند، زیرا در این مطالعات، عمدتاً مردان آغازگر فعالیت جنسی بودند. چنانچه تنها رفتارهای جنسی آغاز شده توسط زنان مورد مطالعه قرار گیرد، می‌توان افزایش فعالیت جنسی زنان را در طول فاز تخمک‌گذاری چرخه‌ی قاعدگی مشاهده نمود. گزارش شده است که فعالیت جنسی زوج‌ها در زمان تخمک‌گذاری افزایش می‌یابد. به این ترتیب افزایش سطح آندروژن‌ها در اواسط چرخه می‌تواند باعث افزایش فعالیت جنسی در زمانی شود که بیش‌ترین احتمال حاملگی وجود دارد (Hernandez et al., 1990).

• • • • • • 1. 1. تخمک‌گذاری

             

         

     

فولیکول پیش‌تخمک‌گذاری از طریق تولید استرادیول، تخمک‌گذاری خود را تحریک می‌کند. زمان‌بندی چرخه‌ها (حتی در یک فرد خاص) از تنوع قابل توجهی برخوردار است. طبق یک برآورد دقیق و مستدل، می‌توان گفت که تخمک‌گذاری ۱۲-۱۰ ساعت پس از فوران LH و ۳۶-۳۴ ساعت پس از فوران استرادیول روی می‌دهد. به نظر می‌رسد که شروع فوران LH، قابل اعتماد‌ترین شاخص برای پیش‌بینی زمان تخمک‌گذاری است؛ سطح LH، ۳۶-۲۴ ساعت پیش از پاره شدن فولیکول شروع به افزایش می‌کند. به منظور تکمیل بلوغ اووسیت، غلظت LH باید به مدت ۷۲-۱۴ ساعت در یک حد آستانه حفظ شود. فوران LH معمولا ۵۰-۴۸ ساعت طول می‌کشد. به دلیل لزوم رعایت دقیق زمان‌بندی در برنامه‌های لقاح آزمایشگاهی (IVF)^[81]، داده‌های جالبی در اختیار محققان قرار گرفته است. معمولاً فوران LH در حوالی ساعت ۳ صبح مشاهده می‌شود؛ در دو سوم از زنان، فوران LH در حد فاصل نیمه شب تا ۸ صبح شروع می‌شود. در فصل بهار تخمک‌گذاری عمدتاً در صبح و در فصول پاییز و زمستان عمدتاً در عصر روی می‌دهد. در نیمکره‌ی شمالی، در ماه‌های ژوئیه تا فوریه (اواسط تیر تا اواسط بهمن)، حدود ۹۰ درصد از زنان بین ساعت ۴ تا ۷ بعد از ظهر تخمک‌گذاری می‌کنند؛ در فصل بهار ۵۰ درصد از زنان در حد فاصل نیمه شب تا ۱۱ صبح تخمک‌گذاری می‌نمایند (Zelinski-Wooten et al., 1994).
اکثر مطالعات نشان داده‌اند که وقوع تخمک‌گذاری در تخمدان راست بیش از تخمدان چپ است (۵۵ درصد در مقابل ۴۵ درصد) و همچنین قابلیت باروری اووسیت‌های نشأت گرفته از تخمدان راست بالاتر است. این که تخمک‌گذاری در تخمدان راست انجام شود یا تخمدان چپ، ویژگی‌های چرخه را تحت تأثیر قرار نمی‌دهد. چرخه‌هایی که فازهای فولیکولار کوتاهی دارند معمولا با تخمک‌گذاری دگرسو (Contraleteral) همراه هستند، اما در چرخه‌هایی که فاز فولیکولار بلندی دارند، تخمک‌گذاری به صورت تصادفی انجام می‌شود. تناوب تخمک‌گذاری در بین دو تخمدان عمدتاً در زنان جوان دیده می‌شود، اما پس از ۳۰ سالگی، تخمک‌گذاری بیش‌تر در تخمدان یک سمت انجام می‌شود؛ با این حال در سراسر سال‌های باروری یک زن، میزان تخمک‌گذاری در تخمدان راست بالاتر است. احتمال بارداری در تخمک‌گذاری‌های دگرسو بیش‌تر از تخمک‌گذاری‌های یک سویه (Ipsilateral) است. احتمال تخمک‌گذاری یک سویه با افزایش سن و کاهش قدرت باروری افزایش می‌یابد (Yoshimura et al., 1987).
فوران گنادوتروپین‌ها باعث تحریک مجموعه وقایع زیادی می‌گردد که حاصل آن‌ها نهایتاً تخمک‌گذاری (آزاد شدن اووسیت‌ و توده‌ای از سلول‌های گرانولوزای اطراف آن) است. فوران LH باعث از سرگیری میوز در اووسیت می‌شود (تا زمانی که اسپرم وارد تخمک نشده و جسم قطبی دوم آزاد نشده باشد، میوز کامل نمی‌شود). افزایش سطح LH موجب آغاز لوتئینیزه شدن سلول‌های گرانولوزا و تولید پروژسترون، افزایش اندازه‌ی توده‌ی سلولی اطراف اووسیت و سنتز پروستاگلاندین‌ها و سایر ایکوزانوئیدهای^[۸۲] لازم برای پاره شدن فولیکول نیز می‌شود. فاکتورهای موضعی از بلوغ و لوتئینیزاسیون پیش از موعد اووسیت جلوگیری می‌کنند. درست پیش از تخمک‌گذاری سطح AMP حلقوی در داخل فولیکول افزایش می‌یابد؛ این افزایش در اثر القای LH روی می‌دهد. سلول‌های کومولوس اووفروس با سایر سلول‌های گرانولوزا تفاوت دارند؛ این سلول‌ها فاقد گیرنده‌ی LH بوده و پروژسترون تولید نمی‌کنند؛ اووسیت بیان گیرنده‌های LH را (که حاصل تحریک FSH است) در سلول‌های گرانولوزای مجاور مهار می‌کند. اووسیت سلول‌های کومولوس را قادر می‌سازد تا درست پیش از تخمک‌گذاری به تغییرات بیوشیمیایی و فیزیکی ناشی از گنادوتروپین‌ها پاسخ دهند. احتمالاً آن دسته از فاکتورهای موضعی که از بلوغ اووسیت نارس و لوتئینیزاسیون جلوگیری می‌کنند، تحت کنترل اووسیت هستند. یکی از مدیاتورهای^[۸۳] این سیستم کنترلی، اکسید نیتریک است. اکسید نیتریک باعث حفظ پیوندگاه‌های شکاف‌دار می‌گردد. اکسید نیتریک در مقابل از سرگیری فرایند میوز در اووسیت و تخریب شبکه‌ی پیوندگاه‌های شکاف‌دار مقاومت می‌کند؛ این مقاومت تا آنجا ادامه دارد که افزایش شدید سطح LH بر آن غلبه کرده و ارتباط بین اووسیت و سلول‌های فولیکولار را از بین ببرد (Couzinet et al., 1992).
با فوران LH، سطح پروژسترون موجود در فولیکول تا زمان تخمک‌گذاری به افزایش خود ادامه می‌دهد. افزایش پیش‌رونده سطح پروژسترون ممکن است در پایان دادن به اوج LH نقش داشته باشد؛ پروژسترون در غلظت‌های بالا ممکن ست یک اثر پس‌خوراندی منفی را اعمال نماید. پروژسترون علاوه بر اثرات مرکزی خود، قابلیت اتساع جدار فولیکول را نیز افزایش می‌دهد. تغییر در ویژگی‌های الاستیک جدار فولیکولی برای توجیه افزایش سریع حجم مایع فولیکولی، که درست پیش از تخمک‌گذاری روی می‌دهد، ضروری است. این افزایش حجم، تغییر قابل توجهی در فشار داخل فولیکول نمی‌دهد. آزاد شدن تخمک با تغییرات دژنراتیو کلاژن در جدار فولیکول همراه است؛ به این ترتیب جدار فولیکول درست پیش از تخمک‌گذاری نازک و کشیده می‌شود. FSH و LH و پروژسترون فعالیت آنزیم‌های پروتئولیتیک^[۸۴] را تحریک می‌کنند. این امر باعث هضم کلاژن موجود در جدار فولیکول و افزایش اتساع‌پذیری آن می‌شود. اوج گرفتن سطح گنادوتروپین‌ها باعث رها شدن هیستامین^[۸۵] نیز می‌شود. در برخی مدل‌های آزمایشگاهی، هیستامین به تنهایی می‌تواند تخمک‌گذاری را القا نماید (Hibbert et al., 1996).

• • • • 1. 1. فاز لوتئال

         

     

پیش از پاره شدن فولیکول و آزاد شدن تخمک، اندازه‌ی سلول‌های گرانولوزا شروع به افزایش می‌کند و این سلول‌ها یک نمای واکوئله‌ی^[۸۶] خاص را به خود می‌گیرند که همراه با تجمع یک رنگ‌دانه‌ی زرد به نام لوتئین^[۸۷] در آن‌هاست. نام جسم زرد و فرایند لوتئینیزاسیون از اسم این رنگدانه مشتق شده است. طی سه روز نخست پس از تخمک‌گذاری، سلول‌های گرانولوزا به بزرگ شدن ادامه می‌دهند. به علاوه ممکن است سلول‌های لوتئینی تکا از استروما و تکای اطراف تمایز یافته و تبدیل به جزئی از جسم زرد شوند. تجزیه‌ی لامینای قاعده‌ای و واسکولایزه شدن و لوتئینیزاسیون سریع، تعیین منشأ برخی سلول‌ها را دشوار می‌سازد. پس از توقف افزایش LH، نفود مویرگ‌ها به لایه‌ی گرانولوزا شروع می‌شود. مویرگ‌ها به حفره‌ی مرکزی رسیده و اغلب آن را پر از خون می‌کنند. یکی از ویژگی‌های مهم فرایند لوتئینیزاسیون، آنژیوژنز است (Brännström et al., 1997).
در روز ۸ یا ۹ پس از تخمک‌گذاری، واسکولاریزاسیون^[۸۸] به حداکثر می‌رسد؛ این امر با به حداکثر رسیدن سطح خونی استرادیول و پروژسترون همراه است. جسم زرد دارای یکی از بالاترین نسبت‌های جریان خون به جرم واحد در بدن است. گاه رشد عروق منجر به خونریزی‌های توقف‌ناپذیر و اعمال جراحی حاد اورژانس می‌شود؛ این اتفاق در هر زمانی از فاز لوتئال ممکن است روی دهد. در زنانی که تحت درمان با عوامل ضد انعقاد قرار دارند، این یک خطر بالینی قابل توجه است؛ این افراد باید داروهای جلوگیری‌کننده از تخمک‌گذاری دریافت کنند. فعالیت لوتئال طبیعی، مستلزم رشد مناسب فولیکول در پیش از تخمک‌گذاری است. سرکوب FSH در طول فاز فولیکولار باعث کاهش سطح استرادیول در پیش از تخمک‌گذاری می‌شود. سرکوب FSH همچنین باعث کاهش تولید پروژسترون در اواسط فاز لوتئال و کاهش توده‌ی سلول‌های لوتئال می‌گردد (Caraty et al., 1995).
شواهد آزمایشگاهی از این عقیده حمایت می‌کنند که تجمع گیرنده‌های LH در فاز فولیکولار تعیین‌کننده‌ی میزان لوتئینیزاسیون و ظرفیت عملکردی جسم زرد در آینده است. تبدیل موفقیت‌آمیز گرانولوزای بدون رگ فاز فولیکولار به بافت لوتئال واسکولاریزه نیز حائز اهمیت است. از آن جایی که تولید استروئیدها به انتقال کلسترول توسط LDL وابسته است، رگ‌دار شدن لایه گرانولوزا برای فراهم کردن زمینه جهت رسیدن LDL-کلسترول به سلول‌های لوتئال ضروری است؛ به این ترتیب سوبسترای کافی جهت تولید پروژسترون فراهم می‌شود. یکی از وظایف مهم LH، تنظیم اتصال به گیرنده‌ی LDL، فرایند وارد شدن این گیرنده به درون سلول و پردازش پساگیرنده‌ای (Postreceptor processing) است؛ طی مراحل اولیه لوتئینیزاسیون و در پاسخ به افزایش سطح LH در اواسط چرخه، بیان گیرنده LDL در سلول‌های گرانولوزا القا می‌شود. از طریق این مکانیسم، کلسترول در اختیار میتوکندری قرار می‌گیرد تا به عنوان واحد ساختمانی پایه‌ای در استروئیدوژنز مورد استفاده قرار گیرد (Smith et al., 1985).
طول عمر و فعالیت استروئیدوژنیک جسم زرد به تداوم ترشح LH وابسته است. بررسی زنانی که هیپوفیز آن‌ها برداشته شده است نشان می‌دهد که عملکرد نرمال جسم زرد مستلزم وجود دائمی مقادیر اندکی از LH است. تجویز آگونیست‌ها یا آنتاگونیست‌های GnRH یا قطع GnRH در زمانی که تخمک‌گذاری از طریق تجویز GnRH ضربانی القا شده است باعث لوتئولیز فوری می‌شود؛ این یافته مؤید وابستگی جسم زرد به LH است. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد سایر هورمون‌های لوتئوتروپیک (مانند پرولاکتین) نقشی را در چرخه‌ی قاعدگی نخستی‌ها ایفا می‌کنند. جسم زرد، هموژن نیست. به جز سلول‌های لوتئال، جسم زرد واجد سلول‌های اندوتلیال، لکوسیت‌ها^[۸۹] و فیبروبلاست‌ها^[۹۰] نیز می‌باشد. بخش اعظم جسم زرد را سلول‌های غیر استروئید ساز تشکیل می‌دهد (حدود ۷۰ درصد از کل سلول‌ها). سلول‌های ایمنی لکوسیتی، سیتوکین‌های مختلفی را تولید می‌کنند (از جمله اینترلوکین-۱β و α-TNF). انواع زیادی از لکوسیت‌ها در جسم زرد حضور دارند که منبعی غنی از آنزیم‌های سیتولیتیک^[۹۱]، پروستاگلاندین‌ها و فاکتورهای رشد دخیل در آنژیوژنز^[۹۲]، استروئیدوژنز و لوتئولیز^[۹۳] را تشکیل می‌دهند (Lei et al., 1991).
جسم زرد یکی از بهترین نمونه‌های ارتباط و تعامل در زیست‌شناسی است. به عنوان مثال سلول‌های استروئید ساز فاکتورهای مؤثر بر آنژیوژنز را تولید می‌نمایند. عملکرد هماهنگ این سیستم، با میزان پیچیدگی آن نسبت عکس دارد. سلول‌های اندوتلیال حدود ۳۵ درصد از سلول‌های یک جسم زرد بالغ را تشکیل می‌دهند. همانند سایر نقاط بدن، در این جا نیز سلول‌های اندوتلیال در واکنش‌های ایمنی و فعالیت‌های اندوکرین شرکت می‌کنند. سلول‌های اندوتلیال منبعی از اندوتلین-۱^[۹۴] هستند؛ این ماده در پاسخ به تغییرات جریان خون، فشار خون و فشار اکسیژن بیان می‌شود. به طور طبیعی سطح پروژسترون پس از تخمک‌گذاری به سرعت افزایش می‌یابد. سطح پروژسترون تقریبا ۸ روز پس از فوران LH به حداکثر می‌رسد. در طول فاز لوتئال، رشد فولیکول‌های جدید از طریق کاهش سطح گنادوتروپین‌ها (که ناشی از پس‌خوراند منفی استروژن، پروژسترون و اینهیبین –A است) بیش از پیش مهار می‌شود. با پدیدار شدن گیرنده‌های LH بر روی سلول‌های گرانولوزای فولیکول غالب و متعاقباً نمو فولیکول و تبدیل آن به جسم زرد، بیان اینهیبین تحت کنترل LH در می‌آید و به جای اینهیبین –B، اینهیبین –A بیان می‌شود. سطح خونی اینهیبین –A در اواخر فاز فولیکولار رو به افزایش و در اواسط فاز لوتئال به حداکثر می‌رسد. به این ترتیب، اینهیبین –A در سرکوب FSH و به حداقل رساندن سطح آن در فاز فولیکولار نقش دارد. در طول فاز لوتئال، موجی از رشد فولیکول‌های کوچک مشاهده می‌شود؛ این پدیده احتمالاً در پاسخ به فوران FSH در اواسط چرخه بروز می‌کند؛ با این حال، سرکوب FSH در فاز لوتئال ضامن این است که یک فولیکول بزرگ و بالغ ظاهر نشود (Shikone et al., 1996).
ترشح پروژسترون و استرادیول در طول فاز لوتئال اپیزودیک^[۹۵] است؛ تغییرات مشاهده شده، ارتباط نزدیکی با پالس‌های LH دارند. به دلیل این ترشح اپیزودیک، طی فازهای لوتئال کاملاً نرمال، سطح پروژسترون در اواسط فاز لوتئال نسبتا پایین است؛ برخی‌ها به غلط تصور می‌کنند که این پایین بودن سطح پروژسترون، نشانگر آن است که فاز لوتئال کافی نمی‌باشد. جسم زرد نخستی‌ها از این لحاظ منحصر به فرد است که استروژن تولید می‌کند؛ با این حال برخلاف فاز فولیکولار، تولید استروژن در فاز لوتئال وابسته به LH است. در داخل جسم زرد، پروژسترون به صورت موضعی عمل نموده و باعث تقویت لوتئینیزاسیون سلول‌های گرانولوزا می‌شود (فرایند لوتئینیزاسیون توسط LH القا می‌شود)، همچنین پروژسترون آپوپتوز را مهار نموده و سنتز خود را (که وابسته به LH است) پشتیبانی می‌کند (Zeleznik and Little-Ihrig, 1990).
در یک چرخه‌ی نرمال، بازه‌ی زمانی بین اوج سطح LH در اواسط چرخه تا قاعدگی به طور ثابت حدود ۱۴ روز است. در عمل، طول ۱۱ تا ۱۷ روزه برای فاز لوتئال، نرمال تلقی می‌شود. در ۶-۵ درصد از افراد، طول فازهای لوتئال کوتاه است. می‌دانیم که تنوع زیاد طول چرخه در بین زنان مختلف ناشی از تفاوت تعداد روزهای لازم برای رشد و بلوغ فولیکول‌ها در فاز فولیکولار است. فاز لوتئال را نمی‌توان حتی از طریق افزایش پیش‌رونده دز LH به طور نامحدود ادامه داد. این مسئله نشان می‌دهد که از بین رفتن جسم زرد، ناشی از یک مکانیسم لوتئولیتیک فعال است (Retamales et al., 1994).
۱۱-۹ روز پس از تخمک‌گذاری، جسم زرد به سرعت دچار دژنراسیون می‌شود؛ مکانیسم دژنراسیون جسم زرد هنوز مشخص نیست. در برخی پستانداران غیر نخستی، یک فاکتور لوتئولیتیک که در رحم تولید شده و توسط استروژن تحریک می‌شود (پروستاگلاندین F2α)، طول عمر جسم زرد را تنظیم می‌کند. هیچ فاکتور لوتئولیتیکی به طور قطعی در چرخه‌ی قاعدگی نخستی‌ها شناسایی نشده است. برداشت رحم در نخستی‌ها، چرخه‌ی تخمدانی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهد. پس‌رفت مورفولوژیک سلول‌های لوتئال ممکن است در اثر تحریک استرادیول تولید شده توسط جسم زرد روی دهد. افزایش پیش از موعد سطح خونی استرادیول در اوایل فاز لوتئال باعث افت سریع غلظت پروژسترون می‌شود. تزریق مستقیم استرادیول به درون تخمدان حاوی جسم زرد باعث القای لوتئولیز می‌شود، حال آن که تزریق استرادیول به درون تخمدان سمت مقابل هیچ اثری ندارد. این اثر استروژن ممکن است با واسطه‌ی اکسید نیتریک اعمال شود. اکسید نیتریک باعث تحریک تولید پروستاگلاندین در جسم زرد شده و از تولید پروژسترون می‌کاهد. در جسم زرد انسان، اکسید نیتریک و hCG اثرات متضادی دارند؛ اکسید نیتریک باعث آپوپتوز سلول‌های لوتئال می‌شود. با این حال سیگنال نهایی لوتئولیز، پروستاگلاندین F2α است. پروستاگلاندین F2α در داخل تخمدان تولید می‌شود. تولید این ماده در پاسخ به استروژن لوتئالی صورت می‌گیرد که به طور موضعی سنتز شده است (Sanders et al., 1996).
مطالعات ژنومی، این روابط را تایید می‌کنند؛ در این مطالعات اثر F2α و hCG بر روی بیان ژن مورد بررسی قرار می‌گیرد. در اوایل فاز لوتئال نخستی‌ها، به طور غالب پروستاگلاندین لوتئوتروپیک (PGE2)^[96] در داخل جسم زرد سنتز می‌شود؛ در اواخر فاز لوتئال، سنتز پروستاگلاندین در داخل جسم زرد به سمت PGF2α^[۹۷] شیفت پیدا می‌کند. استروژن تولید شده توسط جسم زرد دارای یک نقش احتمالی دیگر هست. با توجه به لزوم وجود استروژن برای سنتز گیرنده‌های پروژسترون در آندومتر، استروژن فاز لوتئال ممکن است پس از تخمک‌گذاری برای فراهم کردن امکان تغییرات وابسته به پروژسترون در آندومتر ضروری باشد. یکی از مکانیسم‌های احتمالی دیگر ناباروری یا سقط زودرس، کافی نبودن تعداد گیرنده‌های پروژسترون به علت عدم آماده‌سازی کافی آندومتر توسط استروژن است (شکل دیگری از نقص فاز لوتئال) (Sanders et al., 1996).