همه این مراحل با کاهش پاسخدهی به تحریکات حسی در مقایسه با حالت بیداری طبیعی است. زمانیکه حیوان مرحله ۵ تشنج را نشان می دهد حیوان کاملأ کیندل شده نامیده می شود و پس از رسیدن به این مرحله این اثر برای مدت طولانی شاید برای تمام طول زندگی حیوان ثابت می ماند که نشان دهنده تغییرات پایدار در عمل مغز است (ماسوکاوا و همکاران[۶۷]،۱۹۸۹ ؛مارتین و همکاران[۶۸]،۱۹۹۲).
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))
یکی از نواحی مغزی که نقش مهمی در ایجاد صرع در انسان دارد و در نتیجه در مدل کیندلینگ هم بسیار مورد مطالعه قرار می گیرد، ناحیه هیپوکمپ است.در بیشتر بیماران مبتلا به صرع لوب گیجگاهی، ساختارهای لوب گیجگاهی میانی از جمله تشکیلات هیپوکمپ ناحیه تولید کننده تشنجات می باشد )نامارا و همکاران،۱۹۸۰).
۲-۳- تشکیلات هیپوکمپ
هیپوکمپ داخلی ترین بخش کورتکس لوب گیجگاهی است که به سمت پایین مغز و سپس به سمت سطح زیرین بطن های طرفی امتداد می یابد(شکل۲-۱). تشکیلات هیپوکمپ شامل سه بخش است: ژیروس پاراهیپوکمپ[۶۹]، ژیروس دندانه دار[۷۰] و هیپوکمپ[۷۱]. بخش قشری ژیروس پاراهیپوکمپ به دلیل قرار گرفتن در شیار ناحیه بویایی[۷۲]، قشر انتورینال[۷۳] نامیده می شود. قشر انتورینال مانند سایر نواحی قشرِ نو مغز ساختمانی ۶ لایه ای دارد که در لایه ۲ آن تراکم زیادی از سلول های هرمی[۷۴] وجود دارد. هیپوکمپ در برش کرونال به ۳ ناحیه تقسیم می شود: CA1، CA2 و .CA3لایه باریک ماده سفید در سطح بطنی هیپوکمپ را آلونوس[۷۵] می نامند که محل عبور فیبرهای خروجی از هیپوکمپ است. هیپوکمپ در ادامه انحنای خود ژیروس دندانه دار را می سازد. علت این نامگذاری به دلیل سطح دندانه دار آن می باشد. ژیروس دندانه دار هم سه لایه ای است، ولی به جای سلول های هرمی، سلول های کوچک دانه دار[۷۶] جایگزین شده است(مودی[۷۷]،۱۹۹۳).
هیپوکمپ یکی از نواحی مهم در ایجاد صرع های موضعی پیچیده در انسان شناخته شده است. برخی از ویژگی های هیپوکمپ آن را برای ایجاد صرع مناسب ساخته است که از آن جمله ارتباطات نورونی و آناتومیکی آن می باشد.
مطالعات آناتومیک نشان داده است که در صرع لوب گیجگاهی تغییرات مورفولوژیک قابل توجهی در هیپوکمپ ایجاد می شود. بیشترین تغییرات به وجود آمده شامل از دست رفتن نورون ها در شکنج دندانه دار و لایه هرمی CA1 و CA3 و جوانه زدن فیبرهای خزه ای است. در صرع لوب گیجگاهی الگوی خاصی از مرگ سلولی به ویژه در شکنج دندانه دار دیده می شود(کورسلیس[۷۸]،۱۹۸۳). علی رغم اینکه مرگ سلولی در اینترنورون ها ایجاد می شود، مطالعات الکتروفیزیولوژیک نشان می دهد که مهار در سلول های گرانولی شکنج دندانه دار حتی افزایش نیز می یابد. علاوه بر تغییراتی که در تارهای عصبی ایجاد می شود، بیان و عملکرد گیرنده های نوروترانسمیترها نیز دچار تغییراتی می شود. به طور مثال، تغییرات برجسته ای در عملکرد گیرنده های GABAA سلول های گرانولی شکنج دندانه دار به وجود می آید و دامنه جریان های پس سیناپسی مهاری در سلول های گرانولی شکنج دندانه دار در حیوانات صرعی افزایش می یابد.
شکل۲-۱: جایگاه هیپوکمپ در مغز انسان
۲-۳-۱-نقش هیپوکمپ در تشنج
تشنج اگرچه می تواند از هر ناحیه مغز شروع شود، ولی بطور عمده از هیپوکمپ و نواحی مجاور آن در لوب تمپورال منشأ می گیرد. تمایل هیپوکمپ به شروع تشنج به دلیل توانایی آن در ایجاد تقویت سیناپسی طولانی مدت (LTP) می باشد. وجود یک مدار داخلی یک طرفه تحریکی و معدود بودن نورون های مهاری در هیپوکمپ، این ناحیه را مستعد تولید فعالیت تشنجی کرده است(مودی،۱۹۹۳). مطالعات in vitro نشان داده است که این مدار برای حفظ فعالیت های تشنجی مداوم، لازم و کافی می باشد(شکل۲-۲). هیپوکمپ با هسته های اطراف خود دارای ارتباطات نورونی فراوانی است. در این ارتباطات مدارهای ارتباطی خود تحریکی در ناحیه CA3 و ژیروس دندانه دار دیده می شود که این خاصیت باعث تقویت امواج تشنجی در این مناطق شده است. از طرف دیگر ارتباطات دو طرفه ای بین قشر انتورینال و ژیروس دندانه دار وجود دارد و این حلقه ارتباطی نیز یکی از مسیرهایی است که می تواند باعث ایجاد و تقویت تشنج شود (اوموری،۱۹۹۹).
۲-۳-۱-۱-ارتباطات شکنج دندانه دار
این ناحیه از تشکیلات هیپوکمپ دارای دسته ای از تارهای آوران می باشد که از مسیر پرفورنت به هیپوکمپ وارد می شود. خروجی اصلی شکنج دندانه دار در فیبرهای خزه ای هستند که به سلول های هرمی ناحیه CA3 هیپوکمپ وارد می شود(شکل۲-۲).
ورودی قشر انتورینال به شکنج دندانه دار و سپس CA3 و از آنجا به CA1 و بعد از آن دوباره به قشر انتورینال برمی گردد. این حلقه ارتباطی یکی از مسیرهایی است که می تواند باعث ایجاد تشنج و یا تقویت آن گردد.
شکل۲-۲: نمایی از ورودی و خروجی های شکنج دندانه دار. EC=قشر انتورینال، DG =ژیروس دندانه دار، Sub=سوبیکولوم (آوانزینی و فرانسسکتی[۷۹]،۲۰۰۳،ص ۳۳-۴۲)
۲-۳-۱-۲-شکنج دندانه دار و کیندلینگ
شکنج دندانه دار نقش مهمی در صرع لوب گیجگاهی دارد و یکی از نواحی حساس برای ایجاد کیندلینگ است(انج و همکاران،۲۰۰۶). کیندلینگ باعث تقویت مدارهای مهاری و تحریکی در شکنج دندانه دار می شود(ادامک و همکاران،۱۹۸۱؛ دیجنگ و راسین،۱۹۸۷؛ مارو و گودارد،۱۹۸۷؛ گیلبرت،۱۹۹۱). به طور مثال نشان داده شده است که کیندلینگ شیب پتانسیل های پس سیناپسی میدانی و دامنه اسپایک های دسته جمعی را افزایش می دهد(رابینسون و همکاران،۱۹۹۱؛ روتریچ و همکاران،۲۰۰۱). علاوه بر این، کیندلینگ در ناحیه شکنج دندانه دار تضعیف اولیه زوج پالس (۵۰-۱۰ میلی ثانیه) و تضعیف تأخیری زوج پالس (۱۰۰۰-۱۵۰) را تقویت می کند، که ممکن است ناشی از تقویت در انتقال سیناپسی نورون های مهاری باشد. کیندلینگ تسهیل زوج پالس(۱۰۰-۷۰ میلی ثانیه) را نیز در این ناحیه کاهش می دهد(گیلبرت،۱۹۹۸).
۲-۴-نقش نوروترانسمیترها در صرع
۲-۴-۱- استیل کولین
استیل کولین اولین ترکیبی بود که از طریق فارماکولوژی به عنوان واسطه عصبی مراکز اعصاب شناخته شد و یک واسطه عصبی قوی تحریکی در مغز پستانداران می باشد. تعدادی از مسیرهای عصبی را حاوی استیل کولین دانسته اند که عبارتند از: نورون های موجود در نئواستریاتوم[۸۰]، هسته سپتال میانی[۸۱] و تشکیلات شبکه ای[۸۲]. به نظر می رسد که اکثر ورودی های کولینرژیک به هیپوکمپ، آمیگدال و قشر مغز از نورون هایی سرچشمه می گیرد که اجسام سلولی آن در magnocellular nuclei و Ventral forebrain قرار دارند(طاهیر و همکاران[۸۳]،۱۹۹۰).
شواهد فارماکولوژیک نشان می دهد که افزایش میزان استیل کولین در مجاورت گیرنده های موسکارینی مغز می تواند موجب ایجاد تشنج شود. افزایش محتوای استیل کولینی در طول تشنج در مایع مغزی- نخاعی بیماران مبتلا به صرع گزارش شده است. تجویز استیل کولین به طور مستقیم بر روی قشر مغز پستانداران می تواند منجر به تخلیه های صرع گونه[۸۴] گردد. این اثر با آنتاگونیست های موسکارینی از قبیل آتروپین ممانعت می شود(طاهیر و همکاران،۱۹۹۰؛ نامارا و همکاران،۱۹۸۰؛ مرکییر[۸۵]،۱۹۷۳،ص۴۲۷-۴۶۸).
آگونیست های مستقیم کولینرژیک همانند پیلوکارپین و مهارکنندگان کولین استراز از جمله ارگانوفسفات ها نظیر سومان و مالوکسان تشنج زاهای قوی می باشند(نامارا و همکاران،۱۹۸۰؛ مرکییر،۱۹۷۳،ص۴۲۷-۴۶۸). دوزهای سمی مهارکنندگان کولین استراز از قبیل ادروفونیوم و نئوستیگمین منجر به تجمع استیل کولین و ایجاد تخلیه های صرع گونه در انسان می شود. آنتاگونیست های موسکارینی همانند آتروپین حتی قادرند در حضور میزان افزایش یافته استیل کولین در مغز، از تشنجات ناشی از مهارکنندگان استراز جلوگیری کنند و این اثر احتمالا از طریق اشغال گیرنده های موسکارینی اعمال می شود(طاهیر و همکاران،۱۹۹۰؛ نامارا و همکاران،۱۹۸۰).
آگونیست های مستقیم و غیر مستقیم کولینرژیک از طریق تحریک گیرنده های موسکارینی مغز که توسط پروتئین های G به سیگنال اینوزیتول فسفات جفت شده اند، باعث افزایش تحریکات نورونی می گردند. در موش های صحرایی قبل و در حین تشنجات ناشی از مواد کولینرژیک، اینوزیتول مغز کاهش یافته و اینوزیتول مونوفسفات های مغز (متابولیت های حاصل از turn over فسفو اینوزیتاید که به صورت غیر مستقیم فعالیت این سیستم را منعکس می کنند) افزایش می یابند. تشنجات مداوم ایجاد شده باعث جراحت نورونی به خصوص در هیپوکمپ و قشر مغز و همچنین موجب افزایش در غلظت سدیم مغز می شود. بنابراین افزایش در فعالیت فسفو اینوزیتاید و غلظت کلسیم آزاد داخل سلولی ممکن است نقش مهمی در این پدیده ها ایفا نماید. افزایش سن و جنس ماده نیز اثرات تحریکی کولینرژیک مغزی و تشنجات را وسعت می بخشد (مرکییر،۱۹۷۳،ص۴۲۷-۴۶۸).
۲-۴-۲-نوراپی نفرین
نوراپی نفرین یک واسطه عصبی شناخته شده با اثرات عمدتا مهاری در مغز پستانداران است. مصرف نوراپی نفرین درin vitro بر نورون ها باعث وقفه ملایم فعالیت خود بخود نورون و هیپرپولاریزاسیون آن ها می شود. شواهد مختلف نشان می دهند نوراپی نفرین در موش های صحرایی بالغ اثرات مهاری قوی بر علیه گسترش حملات تشنجی اعمال می کند به طوری که تخلیه نوراپی نفرین در مغز قدامی باعث تسهیل گسترش حملات می گردد(ساولینن و هیرونن[۸۶]،۱۹۹۲).
در مدل های حیوانی با بهره گرفتن از ماده ۶-هیدروکسی دوپامین یا سایر تخلیه کننده های نوراپی نفرین در لوکوس سرولئوس حیوان، می توان ایجاد حملات تشنجی کرد. از طرفی کاربامازپین شلیک عصبی نورون های نورآدرنژیک را در لوکوس سرولئوس موش صحرایی را افزایش داده و دارای اثرات ضد صرعی می باشد. داروهای تخلیه کننده نوراپی نفرین در مغز و نیز کلونیدین (آگونیست گیرنده a2-آدرنژیک) اثرات ضد تشنجی آن را از بین می برند. آنتاگونیست های a-آدرنژیک از قبیل فنتولامین نیز باعث کاهش آستانه تشنج ناشی از الکتروشوک می شوند(موشه[۸۷]،۱۹۹۰،ص۱۷-۳۰).
۲-۴-۳-گابا(GABA)
گابا یکی از اسیدهای آمینه خنثی با اثرات مهاری در مغز پستانداران می باشد. اختلال در مکانیسم های مهاری، مدت طولانی است که به عنوان توجیهی برای آغاز حملات صرعی شناخته شده است. نورون های گابائرژیک بخش زیادی از ارتباط بین نورونی را در هیپوکمپ و قشر مغز تشکیل می دهد(کیلیان و فرگ[۸۸]،۱۹۷۳،ص۶۸۱-۶۹۲).
مطالعات متعدد نشان داده اند داروهایی که غلظت گابا را کاهش داده و یا گیرنده های گابا را مسدود می نمایند، باعث ایجاد تشنج در گونه های مختلف آزمایشگاهی می شوند، در حالی که داروهایی که میزان گابا را افزایش داده و یا انتقال گابا را بهبود می بخشند دارای اثرات ضد تشنجی می باشند(ملدروم[۸۹]،۱۹۸۹،ص۱-۱۱).
۲-۴-۴- اسیدهای آمینه تحریکی
اسیدهای آمینه L-گلوتامیک اسید و L-آسپارتیک اسید به عنوان واسطه های عصبی قوی تحریکی در CNS مطرح هستند. این اسیدهای آمینه قدرت دپلاریزاسیون سریع و تحریک نورون های مرکزی را دارا می باشند(نامارا و همکاران،۱۹۸۰؛ مرکییر۱۹۷۳،ص۴۲۷-۴۶۸).
در اوایل سال ۱۹۵۰ برای اولین بار مشاهده شد که اعمال گلوتامات به کورتکس حرکتی منجر به بروز تشنج تونیک می شود. وجود چنین مشاهداتی منجر به این عقیده شد که آمینواسیدها نیز می توانند به عنوان واسطه های شیمیایی عصبی عمل کنند. گلوتامات با دپلاریزه شدن غشای پس سیناپسی طی یک فرایند وابسته به کلسیم آزاد می شود و با فعال کردن گیرنده های خود روی سلول های عصبی و گلیالی نقش خود را ایفا می کند.
مشاهدات بیوشیمیایی مبنی بر اختلال متابولیسم گلوتامات و آسپارتات در کانون های صرع زا در قشر مغز دیده شده است. افزایش حساسیت ارثی یا اکتسابی سیستم اسیدهای آمینه تحریکی می تواند پایه ای برای صرع کانونی می باشد(کیلیان و فرگ،۱۹۷۳،ص۶۸۱-۶۹۲).
۲-۴-۵- آدنوزین
آدنوزین یکی از نوکلئوتیدهای پورینی است که در تمامی سلول های زنده وجود دارد و یک تنظیم کننده عصبی با اثرات مهاری قوی می باشد(بارن و همکاران[۹۰]،۱۹۹۱،ص۱۵۷-۱۶۲).
اولین مطالعات در ارتباط با اثرات ضد تشنجی آدنوزین در سال ۱۹۷۴ انجام شد و طی آن مشخص شد که تزریق سیستمیک این ماده موجب محافظت موش ها در مقابل تشنج های ایجاد شده به روش اودیوژنیک می شود.
غلظت های افزایش یافته آدنوزین پس از فعالیت تشنجی دیده شده است و ممکن است آدنوزین آزاد شده در طول تشنج به عنوان یک ضد تشنج درونی عمل کند، به طوریکه آدنوزین و آنالوگ های آن روی تعدادی از مدل های صرعی اثر محافظتی نشان داده اند.
متیل گزانتیل ها (آنتاگونیست گیرنده های آدنوزینی) در دوزهای بالاتر قادر به ایجاد حملات کانونی و عمومیت یابنده می باشند. کاربامازپین احتمالا قسمتی از اثرات ضد تشنجی خود را از طریق تأثیر بر سیستم آدنوزینی و افزایش اثر مهاری آن اعمال می کند(جانوس و کلینورک[۹۱]،۱۹۸۹،ص۱۴۴-۱۵۳).
۲-۴-۶- دوپامین
دوپامین یک واسطه عصبی با نقش عمدتا مهاری در مغز پستانداران می باشد. دوپامین ظاهرا یک اثر وقفه ای کند روی نورون های مراکز اعصاب اعمال می کند که با فعال کردن گیرنده های D2 موجب باز شدن کانال های پتاسیم می شود. تحقیقات متعدد نشان داده اند که مقدار زیاد دوپامین در مغز می تواند گونه های مختلف حیوانات را در برابر انواع حملات تشنجی محافظت کند. از طرفی کاهش غلظت دوپامین در مجاورت کانون صرع زا و نیز مایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به صرع گزارش شده است. بنابراین در کل به نظر می رسد که مقاومت حیوان در مقابل تحریکات مولد تشنج به توازن فعالیت سیستم دوپامینرژیک در مغز مرتبط است (دراگونو[۹۲]،۱۹۸۵،ص۴۸۰-۴۸۷).
۲-۴-۷- سروتونین
سروتونین[۹۳] یا هیدروکسی‌تریپتامین یکی از انتقال‌دهنده‌های عصبی منوآمینی است که توسط نورونهای دستگاه گوارشی و دستگاه عصبی مرکزی ترشح می‌شود(شکل۲-۳). سروتونین نوروترانسمیتر تعدیلی در مغز است که در اعمال مهی مانند خواب، تنظیم دما، تغذیه و حالت رفتاری نقش دارد(جوادیان،۲۰۰۴،ص۱۸۹-۲۰۰). در مغز پستانداران سروتونین توسط نورونهای واقع در هسته رافه موجود در ساقه مغز تولید می شوند که فیبرهای این هسته به نواحی زیادی از مغز بویژه پیاز بویایی تالاموس، هیپوتالاموس، استریاتوم، قشر و هیپوکمپ گسیل می شوند(لوسچر،۱۹۹۷). در هیپوکمپ شکنج دندانه دار بویژه لایه مولکولی، ناحیه زیر دندانه ای[۹۴] و ناحیه هیلوس تراکم بسیار زیادی از گیرنده های سروتونینی را دارد(ماسوکاوا و همکاران[۹۵]،۱۹۸۹).
شکل۲-۳: ساختار شیمیایی شماتیک سروتونین
۲-۵- سیستم سروتونرژیک و صرع
گیرنده های سروتونین، همچنین به عنوان گیرنده های ۵- هیدروکسی تریپتامین[۹۶]و یا گیرنده های ۵-HT شناخته می شوند؛ که هم نقش مهاری هم نقش تحریکی دارند. گیرنده ۵-HT1A یک زیر گروه از گیرنده های ۵-HT است، این گیرنده در سیستم اعصاب مرکزی، قشر مخ، هیپوکامپ، سپتوم، بادامه مغز، و هسته رافه در تراکم های بالا، در حالی که مقدار کمی نیز در گانگلیون بازال و تالاموس وجود دارد. فعال سازی گیرنده ۵-HT1A باعث آزادی یا مهار نوراپی نفرین از لوکوس سرولئوس می شود که بسته به نوع آنتاگونیست آن متفاوت است.
نورون های سیستم سروتونرژیک به صورت دسته های بزرگی در پل مغزی، قسمت فوقانی بصل النخاع و نزدیک به هسته رافه[۹۷] قرار دارند. در اکثر مناطق مغزی سروتونین دارای اثر مهاری قوی می باشد. این اثر با هیپرپولاریزاسیون غشاء همراه است(ملدروم،۱۹۸۹،ص۱-۱۱؛دراگونو،۱۹۸۵،ص۴۸۰-۴۸۷).
مطالعات بسیاری مبنی بر افزایش سروتونین و متابولیت آن پس از مصرف داروهای ضد تشنج انجام شده است، مشخص شده است روش هایی که سبب افزایش سروتونین می شوند، در مدل های حیوانی صرع اثر محافظت کننده نشان می دهند (ملدروم،۱۹۸۹،ص۱-۱۱). به عبارت دیگر سیستم سرتونرژیک و تحریک گیرنده های سروتونینی شدت حملات تشنجی را کاهش می دهد و شروع تشنجها را به تأخیر می اندازد(بارن و همکاران،۱۹۹۱،ص۱۵۷-۱۶۲؛ دراگونو،۱۹۸۵،ص۴۸۰-۴۸۷). تزریق داخل هیپوکمپی آگونیست سروتونین (گیرنده ۵-HT1A) مدت زمان امواج تخلیه متعاقب را کاهش داد و آستانه این امواج را افزایش داد (جانوس و کلینورک،۱۹۸۹،ص۱۴۴-۱۵۳). در مطالعه ای که در مورد اثر آنتاگونیست گیرنده های سروتونینی صورت گرفت نشان داده شد که آنتاگونیست گیرنده های ۵-HT2A, 5-HT3 , ۵-HT2B,C آستانه تشنجات ناشی از کیندلینگ شکنج دندانه دار را تغییر نمی دهند؛ اما آنتاگونیست گیرنده ۵-HT1A شدت تشنجات را افزایش می دهد. در مدل تشنجی پیلوکارپین تزریق آگونیست گیرنده ۵-HT1A آستانه تشنج را در موشها افزایش داد و پیش درمانی با آنتاگونیست این گیرنده ها (WAY-100635) اثر مهاری آگونیست گیرنده ۵-HT1A را بر تشنجهای ناشی از پیلوکارپین مهار کرد(وادا و همکاران[۹۸]،۱۹۹۳).
با توجه به نقش گیرنده سروتونینی ۵-HT1A در فعالیت سیناپسی و در نتیجه اهمیتی که در مدل های تشنجی دارد، از طرفی با توجه به تشابه مکانیسم های در گیر در ایجاد حملات تشنجی و تقویت طولانی مدت (Long Term Potentiation; LTP) هدف از مطالعه حاضر بررسی نقش این گیرنده در تقویت سیناپسی ناشی از پنتیلن تترازول (Pentylenetetrazol; PTZ) است.
فصل سوم
