NSAIDها از عوارض گوارشی این داروها می‌کاهد. (۸۰ و ۷۹)
۲-۱-۷-۱-۳. اثرات لکوترینها در فرایند التهاب
سلول‌های التهابی مختلفی مانند لکوسیت‌ها، ائوزینوفیل‌ها، ماکروفاژها و ماست سل‌ها در پاسخ به محرک‌های ایجاد کننده التهاب (مانند فاکتور فعال کننده پلاکتی) لکوترینها را از آراشیدونیک اسید، سنتز می‌کنند. (۸۱)
لکوترینها نیز مانند پروستاگلاندین‌هااز مدیاتورهای اصلی در فرایند التهاب می‌باشند، لکوترینها باعث افزایش مهاجرت لکوسیت‌ها می‌شوند. همچنین باعث افزایش نفوذپذیری اندوتلیوم و افزایش پدیده دیاپدز (که مرحله مهمی در التهاب می‌باشد) می‌شوند.
LTB4 چسبندگی لکوسیت‌ها به اندوتلیوم را افزایش می‌دهد. یک عامل کموتاکسی قوی برای نوتروفیل‌ها، ماکروفاژها و ائوزینوفیل‌ها می‌باشد؛ و باعث مهاجرت این سلول‌ها به منطقه التهابی می‌شود. همچنین با تحریک ترشح سایتوکاین‌ها باعث افزایش پاسخ‌های ایمنی می‌شوند. دیده شده که در مایع سینوویال بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید و نقرس، سطح LTB4 افزایش می‌یابد. (۸۴-۸۲)
( اینجا فقط تکه ای از متن فایل پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )
لکوترین‌های LTC4، LTD4 و LTE4 از اجزای تشکیل دهنده یک کمپلکس بیولوژیک به نام(SRS-A) Slow Reacting Substance of Anaphylaxis می‌باشند؛ که این کمپلکس نقش پاتوفیزیولوژیک مهمی در واکنش‌های افزایش حساسیت دارد. (۸۵)
این لکوترینها همچنین باعث افزایش نفوذپذیری سلول‌های اندوتلیال و تشکیل ادم می‌شوند و اثرات کموتاکسی قوی روی ائوزینوفیل‌ها دارند.
لکوترین‌هایی مانند LTB4با کاهش آستانه درد و اثر بر فیبرهای نوع C باعث Hyperalgesia می‌شوند. همچنین لکوترینها باعث آزاد شدن تاکی کینین- که یک ماده دردزااست-می‌شوند. (۸۶و۸۷) به طور کلی لکوترین‌هااز مدیاتورهای مهم در بیماری‌های التهابی مانند آسم، آرتریت روماتوئید، کولیت اولسراتیو، پسوریازیس و … می‌باشند. (۸۸)
۲-۱-۷-۲ .مهارکننده‌های لکوترینها
به خاطر نقش مهم لکوترینها در فرایند التهاب، مطالعات فراوانی روی مهار کننده‌های ساخت و آنتاگونیست رسپتورهای آنها انجام شده که در کنترل بیماری‌های التهابی می‌تواند کاربرد داشته باشند.(۹۱-۸۹)
مهار کننده‌های لکوترینها براساس نحوه عمل به چند دسته تقسیم می‌شوند:
۱ـ آنتی‌اکسیدانها
۲ـ شلات کننده‌های آهن
۳ـ مهار کننده‌های رقابتی
۴ـ مهار کننده‌های FLAP
۵ـ آنتاگونیست‌های رسپتور لکوترینها
۲-۱-۷-۲-۱. آنتی‌اکسیدانها
همان طور که در بخش‌های قبل گفته شد، سنتز لکوترینها در مرحله اول، شامل واکنش‌های رادیکالی و اکسیداسیون-احیا می‌باشد. ترکیبات آنتی‌اکسیدان در این مرحله عمل می‌کنند و مانع از سنتز لکوترینها می‌شوند.
این ترکیبات عموماً مولکولهای آروماتیک، لیپوفیل و کوچک مانند فنولها و کینونها می‌باشند. در این ترکیبات لیپوفیل بودن برای اثرات آنتی‌اکسیدانی ضروری است. سردسته این ترکیبات، مشتقات پیرازولین، مانند مشتقات Phenidone وBW–۷۵۵C می‌باشند. شکل (۲-۲۳) (۹۵-۹۲)
شکل (۲-۲۳)
علیرغم اینکه این ترکیبات مهار کننده‌های قوی هستند؛ ولی به دلیل عدم مهار انتخابی آنزیم ۵ـ لیپوکسیژناز و تداخل با سایر سیستم‌های آنزیمی دیگر و عوارض جانبی زیاد مانند مت هموگلوبینمی خیلی مورد توجه قرار نگرفتند. (۹۶)
البته ترکیباتی مانند Docebenone و Lonapalene (به صورت موضعی) در حال مطالعه برای درمان پسوریازیس هستند. (۹۳) شکل (۲-۲۴)
شکل (۲-۲۴)
۲-۱-۷-۲-۲. شلات کننده‌های آهن
همان طور که گفته شد آنزیم ۵ـ لیپوکسیژناز برای تبدیل آراشیدونیک اسید به ترکیب هیدروکسی پروکسی- که اولین مرحله سنتز لکوترینها می‌باشد- به یک اتم آهن احتیاج دارد؛ بنابراین شلات کردن این اتم آهن، می‌تواند باعث مهار آنزیم شود.
ترکیبات شلات کننده از مشتقات هیدروکسامیک اسید و هیدروکسی اوره (که از قویترین لیگاندهای فلزات هستند) و ترکیبات مشابه آنها می‌باشند. (۹۷)
Zileuton اولین مهار کننده آنزیم ۵ـ لیپوکسیژناز از این دسته است که برای کنترل آسم وارد بازار شد. البته استفاده از این دارو به دلیل عوارض جانبی زیاد (سمیت کبدی) و تداخلات دارویی محدود شد؛ ولی مطالعات به منظور کاهش عوارض و بهبود فارماکوکینتیک این دارو منتج به سنتز Atreleuton شد که وارد فاز سوم کلینیکال شده است. (۱۰۰-۹۸) شکل (۲-۲۵)
شکل (۲-۲۵)
۲-۱-۷-۲-۳ .مهار کننده‌های رقابتی
این دسته از ترکیبات به جایگاه اتصال آراشیدونیک اسید به آنزیم متصل شده و با آراشیدونیک اسید برای اتصال به آنزیم رقابت می‌کنند. از این ترکیبات می‌توان بهZD – ۲۱۳۸ و ۶۷۹۱۹۸ L- اشاره کرد. البته به خاطر فارماکوکینتیک نامناسب و همچنین کشف ترکیبات موثرتر، مطالعه بر روی این دسته از ترکیبات محدود شده است. (۱۰۴-۱۰۱) شکل (۲-۲۶)
شکل (۲-۲۶)
FLAP مهارکننده‌های ۲-۴- .۷-۲-۱
این دسته از ترکیبات، پروتئین FLAP(Five – lipoxygenase Activating Protein)را مهار می‌کنند. این پروتئین، برای انتقال آراشیدونیک اسید به جایگاه فعال آنزیم الزامی می‌باشد. (۱۰۵) MK – ۸۸۶
اولین ترکیب از این دسته بود؛ نشان داده شد که این ترکیب روی آنزیم خالص اثری ندارد ولی آنزیم را در داخل سلول مهار می‌کند. از دیگر ترکیبات این دسته MK0591 و Bay – X – ۱۰۰۵ می‌باشند که تحت مطالعه برای کنترل آسم می‌باشند. (۱۰۶) شکل (۲-۲۷)
شکل (۲-۲۷)
۲-۱-۷-۲-۵. آنتاگونیست رسپتور لکوترینها
از دیگر استراتژی‌هایی که برای مقابله با اثرات لکوترینها مطالعه شده است؛ مهار رسپتور آنها می‌باشد. از بین این ترکیبات، سه ترکیب Monelukast، Zafirlukast و Pranlukast وارد بازار شده‌اند و در درمان کمکی آسم کاربرد دارند. (۱۰۷)شکل(۲-۲۸)
شکل (۲-۲۸)
۲-۱-۸ .مسیرهای غیر آنزیماتیک
شکل ۲-۲۹. شمای کلی از مسیرهای آنزیماتیک و غیر آنزیماتیک آراشیدونیک اسید
۲-۱-۸-۱ .مسیر ایزوپروستان
ایزوپروستان‌ها و آنالوگ‌های آنها بارها در بین سال‌های ۱۹۷۵ تا ۱۹۸۱ به عنوان مولکولهای مشابه پروستاگلاندین‌ها، که حاصل پراکسیداسیون آراشیدونیک هستند مطرح می‌شدند. و در واقع این واکنش توسط مکانیسم رادیکال آزاد که مستقل از سیکلواکسیژناز است صورت می‌گیرد. در سال ۱۹۹۰ ترکیباتی مشابه پروستاگلاندین F2 در انسان کشف شدند. (۱۰۸)
این ترکیبات به صورت invivo ازطریق واکنش‌های اکسیداسیون غیر آنزیماتیکاز ایزومرهای ساختاری و شیمیایی استرهای فسفولیپید شکل می‌گیرند. و در واقع بخشی از این ترکیبات از طریق سیکلواکسیژناسیون آراشیدونیک اسید تشکیل می‌شوند.
این سیکلواکسیژناسیون توسط رادیکال‌های آزاد اکسیژن صورت می‌گیرد. شکل (۲-۳۰) (۲-۳۱)
شکل ۲-۳۰. شمایی از تشکیل تعدادی از ایزوپروستان‌ها
شکل ۲-۳۱. تشکیل ایزوپروستان‌ها از آراشیدونیک اسید
از آنجایی که ترکیبات ایزومر PGF2α از سیکلواکسیژناز حاصل می‌شوند اینها F2-isoprostanes نام گرفته‌اند. یا به عبارتی(iso prostaglandin) نام دارند. این ترکیبات در محل از استریفیه شدن در فسفولیپیدها تشکیل می‌شوند.
و سپس احتمالا توسط فسفولیپازها آزاد می‌شوند.
